挥之不去的怀疑，如何说服大家新冠病*不是美国制造的

无论如何解释，确实非常难以让人相信美国是清白的，基本上就是信者恒信，不信者则永不相信

每次传染病大流行的事件中，“生化武器说”从不缺席。内蒙古电视台《新闻联播》在昨天（8日）报道，快手某主播涉嫌“发布虚假违法信息”，称新冠病*为人工制造的“基因武器”，被采取了强制措施，拘留10日，罚款500元。

“科盲”不是“法盲”的借口，更不能成为辩护理由。但对新冠病*为人工制造的担忧，尽管缺乏基本的依据，但仍在流传。

石正丽被推到了中心。

她是中科院新发和烈性病原与生物安全重点实验室主任、武汉病*所新发传染病研究中心主任。2015年，有她参与的、发表在《自然医学》的一项研究，被解读为人工制造了超级*株，接着被质疑是此次疫情的祸根。

两个“被”字，需要有数据和论证，而病*学具有门槛，不容易讨论。但是，在2020年1月31日，印度学者发表文章说，经比对发现新冠病*的棘突蛋白上有4段新的插入序列，具体细节在后文叙述。


印度学者据此说，新冠病*不太可能是自然形成的。印度论文似乎佐证了“阴谋论”，实际也推动了“生化武器说”。但是，新冠病*不可能是“人工病*”，主要理由如下：

1.根据目前公开的新冠病*RNA序列，变异位点分散，符合自然变异，证明它是自然界的病*。

2. 基因编辑技术不是仙术，很难对单一的位点编辑。（事实上，因为论证不严谨，没有证明“插入序列”作用于人的机制等，印度论文早就撤稿。）


3. 病*的基因序列中，没有人工制造的位点，证明它不可能产生于实验室。

自1月21日，湖北省科技厅启动“2019新型肺炎应急科技攻关研究项目”，石正丽担任了应急攻关专家组组长，她在此次疫情中贡献突出。技术诚然是一把“双刃剑”，然而谣言往往更寒人心。

“人工病*”没那么可怕

真正的敌人是冠状病*。人类第一次发现它是在1961年，科学家将它从感冒者的分泌物中分离出来，认为它是引起感冒的“元凶”。到了20世纪70年代，第二个感染人的冠状病*被发现，于是有了专门的“冠状病*科”。

在整个自然界中，冠状病*广泛存在，分为α、β、γ、δ属等4个属，截至目前共计有24种。它们的宿主包括猪、牛、猫、犬、貂、骆驼、蝙蝠、老鼠、刺猬等多种哺乳动物以及多种鸟类。但是，迄今为止，可感染人的冠状病*只有7种。

然而，它的攻势很猛，2003年暴发的SARS病*，曾给中国一记重拳，并在全球造成大流行。SARS病*全称“严重急性呼吸综合征冠状病*”，属于β冠状病*属。最终在2016年，科学家终于确定，它真正的自然宿主是中国马蹄蝠。

SARS流行的10年后，在沙特、阿联酋等地，MERS病*席卷而来。它具有骇人的死亡率，达到了50%，但它持续在人际传染的能力比较弱，它也是β冠状病*属，全称叫“中东呼吸综合征冠状病*”。

冠状病*既如此可怕，那么它如何获得入侵人体的能力？其他类型的冠状病*，又是否有入侵人类的可能？SARS暴发以来，这成为科学家的研究课题，也是石正丽被质疑的研究项目本来目的所在。

冠状病*入侵人体的关键，在于其病*粒子囊膜上的一种蛋白，叫S蛋白。冠状病*结构呈球形，其表面围簇着突出的“小刺”，在电子显微镜下形如“王冠”，它的名字来源于此，而“小刺”就是S蛋白。

S蛋白是进攻入侵细胞的武器，相当于一把“钥匙”，由它来识别和结合位于宿主细胞表面上的受体，相当于寻找宿主细胞上对应的“门”。对SARS病*来说，人体细胞的ACE2（血管紧张素转化酶2）就是这扇门。进了门，它就开始为害人体。



2015年发表在Nature Medicine上的石正丽参与的一项研究，该研究利用 SARS 反向遗传学系统，生成并鉴别出一种可以感染人类呼吸道细胞的嵌合病*。有人据此指出，2019-nCoV 病*也许来自4年前这一实验中经改造的病*泄漏（图源：Nature Medicine）

或许有人疑惑，既然基因决定了蛋白质的表达，那么不具备“钥匙”基因的冠状病*，本身对人体没有危害，何必杞人忧天？但事实上，冠状病*是单链RNA结构，容易产生变异，通过进化获得入侵人体的能力。

石正丽饱受争议的研究项目，是为了检测另一种冠状病*SHC014，是否具有入侵人体的能力。它和流行性SARS病*都以中国马蹄蝠作为自然宿主，但在与人ACE2结合的关键位点上，SHC014的棘突蛋白与流行性SARS并不同。

根据序列预测，SHC014的棘突蛋白并没有结合人类细胞ACE2的能力。然而令人费解的是，其他相关的能够结合人类ACE2的SARS冠状病*中却存在类似于SHC014的棘突蛋白位点。为了解答这个疑惑，石正丽小组进行了功能性研究。

简单来说，项目研究者的做法是，将SHC014的棘突蛋白嫁接到一个能够在鼠类中感染并复制的SARS病*骨架上，也就是去尝试SHC014的钥匙能否打开人类细胞的传染途径。意外的是，这个“嵌合病*”能够感染人体细胞。


研究证明，SHC014的棘突蛋白具备入侵人体的可能性，而其尚未导致流行性疾病，可能是因为病*的其他部分需要相应的适应性突变，从而能让进入人体细胞的病*高效率地繁殖复制。



因此论文对外提示了一种风险，就是在野生动物中流传的冠状病*中可能已经存在一部分潜在的能够打开人类细胞的病*。考虑到冠状病*的危害程度和它的易变性，这种提示很有必要。

虽然“功能获得性研究”面临争议，但要注意，研究者替换的是“钥匙”，本体是SARS病*而非SHC014，即没有带给人类世界新的病*，它也绝对不是所谓的超级*株。

“印度论文”匆匆被撤



研究中的“嵌合病*”，虽然容易造成混淆，但实验经过与结论俱在，澄清并不难。回到新冠病*，印度学者的一篇论文，提出新冠病*比SARS病*“有4段新的插入序列”，而4段序列均能在艾滋病的蛋白序列中找到。然而，这4段序列是新冠病*所独有的，在其它冠状病*中却不存在。



论文显示，印度学者认为，这种不寻常的同一性/相似性，在自然界中不太可能是偶然现象。意思是说，仅仅通过自然进化，新冠病*不太可能具有这4个序列。所以，一时间内，新冠病*是“人工病*”的质疑声更具阵仗。







1月30 日，印度科学家在预印本网站上发表了一篇研究2019-nCoV病*进化和致病性的论文，指这种情况在自然界中不太可能是偶然现象（图源：bioRxiv）



先要说明的是，这篇印度论文没有接受同行审阅，并且已经撤稿。发表平台在官网提示说：“这些是未经同行评审的原始报告，不应被认为是具有结论性的，不能指导临床实践/与健康相关的行为，或作为既成事实信息在新闻媒体上报道。”



接着，我们看看这篇文章到底提供了哪些推测的“科学依据”。



论文比较了新冠病*S蛋白的氨基酸序列，以及之前流传的SARS病*S蛋白的氨基酸序列，发现四处多出来的氨基酸序列，而这四个多出来的氨基酸序列被发现存在于HIV病*的结构蛋白中（gp120以及Gag）。



印度论文显示，研究者认为，gp120以及Gag这两个蛋白，在HIV病*中起到了协助HIV和人类细胞受体结合的作用。也就是说，它是HIV病*进入人体的“钥匙”。因此，论文作者认为新冠病*是被给予了“钥匙”，可能是实验室人为改造病*泄露事件导致的。







在这篇论文中，作者声称在2019-nCoV突刺蛋白中发现了4个插入序列，其与HIV-1 gp120和Gag高度相似。论文指出，这4个插入序列均为2019-nCoV独有，在其他冠状病*中不存在（图源：量子位）



这篇文章看似提供了一些科学证据，然而仔细研读之后不难发现，这些展示的证据带着作者的主观意念。首先，多出的4处氨基酸插入序列，仅仅是比较新冠病*和SARS病*的结果。



事实上，论文提到的4段插入序列，也存在于其他蝙蝠冠状病*中，例如2015年公布的蝙蝠冠状病*bat-SL-CoVZXC21的S蛋白序列，和人类SARS病*相比，就存在3处同样位置上的插入序列。



甚至，在近期公布的云南蝙蝠bat-CoV-RaTG13中，更是存在4段所有的插入序列。意思是说，印度论文认为这4段序列为新冠病*独有，缺乏最基本的事实依据。



其次，这4段序列并不是HIV病*所独有。论文显示，通过比较序列的方法，文章提出这几处插入序列来源于HIV的结构蛋白。然而这些短氨基酸片段（6~8个氨基酸），不仅仅存在于HIV的结构蛋白中，还存在于众多动物病*的蛋白中。所以，不能说明新冠病*是“冠状病*与HIV病*的合体”。







事实上，由于插入序列的氨基酸片段过短，仅仅通过比对数据库，很难给出明确的来源出处。



值得注意的是，文中提到的HIV结构蛋白gp120及Gag，分别由850个氨基酸和499个氨基酸构成，而这两种结构蛋白都有其独特的功能，并不仅仅是提供表面正电荷来辅助HIV病*和细胞受体的结合。



例如，gp120能够与细胞表面CCR5受体结合，以此辅助HIV攻击人类细胞。文章并未证明这些6~8个氨基酸片段是否真的能功能性地辅助病*，并感染人类细胞。也就是说，这4个序列究竟是不是“钥匙”，还没有明确的论断。



被忘记的自然能力



由于存在证据上的漏洞，以及推理弊病，印度论文的作者早已主动撤稿。一名作者留言说，他们将会重新分析数据，并表明自己并无意提出阴谋论的观点。



这场风波的当事人石正丽，则在2月2日激动地回应说：“2019新型冠状病*是大自然给人类不文明生活习惯的惩罚，我石正丽用我的生命担保，与实验室没有关系。奉劝那些相信并传播不良媒体的谣传的人、相信印度学者不靠谱的所谓学术分析的人，闭上你们的臭嘴。”







2月2日，石正丽在朋友圈对此事的回应



技术虽是一把“双刃剑”，但是这场疫情，病*源自自然，而后因应对不足而扩散。病*学专家管轶在1月23日接受财新记者采访时透露，华南海鲜市场的病*源头，在此前就早早清除。截至现在，新冠病*的自然宿主还没完全确定。



主流病*学界认为，新冠病*可能来源于蝙蝠冠状病*。石正丽团队在今年2月初发表在《自然》杂志的一篇论文显示，通过比对从病人身上提取出的病*核酸以及已知的众多蝙蝠冠状病*数据库，新冠病*与从云南蝙蝠中存在的冠状病*（bat-CoV-RaTG13）相似度达到了96.2%，说明此次武汉冠状病*很有可能来自变异后的蝙蝠冠状病*。



如前文所述，RNA病*的一大特性便是高变异性。冠状病*是如何从动物宿主得到传染人类的能力的呢？



目前主流的看法是，宿于动物上的冠状病*通过变异（尤其是S蛋白区域），获得感染其他物种（第二宿主）或者人类的能力。蛋白结构的分析也表明，和其他蛋白区域相比，S蛋白区域往往更多样。







石正丽团队在今年2月初发表在《自然》杂志的一篇论文显示，新冠病*与从云南蝙蝠中存在的冠状病*（bat-CoV-RaTG13）相似度达到了96.2%



感染到第二宿主或者人类之后，通过自然选择，这些变异的冠状病*得以在新宿主上扩增，久而久之进一步发展为流行性传染疾病。



值得注意的是，通过自然选择，获得了新感染能力的病*，其基因的变异位点分布随机而多变。经人类修改的病*，基因变异点则相对集中，并且会裂下“剪切”痕迹。而新冠病*没有人工痕迹，也能证明它不是“人工病*”。



石正丽受争议的项目，将SHC014病*的S蛋白区域，嵌合在SARS冠状病*中，似乎令人畏惧。但实际上，“嵌合病*”并不是只能通过人类产生，这样的重组事件，在自然的冠状病*家族中也经常出现。



换言之，大自然是一个不确定性更高的实验室。从这个角度上看，石正丽等科学家从事的工作，是探索大自然的可能性，如同为我们做出“天气预报”， 去摸准大自然阴晴不定的脾气。所以，绕了一大圈，我们又回到原点：敬畏自然，拒绝野味。

值得参考....