中国科学家研究脂肪肝可逆转获突破

国际顶级杂志《自然·医学》在线发表了中国科学家这一重大原创研究成果。论文题为《Targeting CASP8 and FADD-like apoptosis regulator ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in miceand nonhuman primates 》(靶向CFLAR改善小鼠和非人灵长类动物的非酒精性脂肪肝炎)。武汉大学人民医院为该论文第一作者单位和通讯作者单位，该成果来自来自武汉大学人民医院李红良教授研究团队。

　　李红良教授指导的博士生王丕晓、博士后姬燕晓、博士后张晓晶是论文的共同第一作者，李红良教授为通讯作者，该论文是武汉大学首次以独立第一作者单位和通讯作者单位在《自然•医学》发文，也是李红良团队第二次在《自然·医学》杂志发表研究成果。

　　据了解，该成果受国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金、国家科技支撑计划及国家重点研发计划资助。

　　“十人八个脂肪肝”

　　非酒精性脂肪性肝病是当前全球最重要的公共健康问题之一，也是我国发病率最高的慢性肝病类型，是一种常见的“福贵病”，目前中国国内该病患者超过1.5亿人。

　　脂肪肝按发病原因可分为:肥胖性脂肪肝、酒精性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、营养失调性脂肪肝、药物性脂肪肝等。

　　2015年，《中国医学论坛报》的报道显示，几项基于城市人口的抽样调查表明，中国成人脂肪肝发病率在12.5%～35.4%之间，并出现年轻化趋势。目前，我国脂肪肝人群至少有2亿人，其中，约有10%的患者会发展为肝硬化，12.8%的患者在三年以后会发展为肝癌。

　　非酒精性脂肪肝以脂肪在肝脏中过量蓄积为主要特征，肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢综合征与该病的发生密切相关。非酒精性脂肪肝可能发展成非酒精性脂肪肝炎，会现严重的炎症反应及肝细胞损伤，并有较高风险发展成肝纤维化、肝硬化和肝癌，严重威胁中国人健康。

　　在慢性脂肪肝的发生和发展中，可以主要由一种病因引起，也可以由多种病因同时作用或先后参与。肥胖、糖尿病、酒精滥用是目前我国居民脂肪肝的三大病因，营养不良性脂肪肝仅流行于部分经济落后地区，遗传性疾病引起的代谢性脂肪肝非常少见。

　　目前，世界范围内都对非酒精性脂肪肝炎发病具体机制仍缺乏了解，对应的治疗手段也收效甚微，临床上尚无有效治疗的药物，其医疗需求远未得到满足。在研药物靶点主要有PPARα/δ、法尼酯X受体（FXR）、CCR2/CCR5等。

　　历时8年发现CFLAR分子

　　武汉大学医学研究院的李红良教授团队长期致力于对心血管和肝脏代谢性疾病的研究，并发现天然免疫调控网络在该类疾病中发挥重要作用。此次研究新成果已通过动物实验证实。

　　经过长达8年的研究，基于多种基因工程动物疾病模型和分子生物学手段，李红良教授团队发现，一个名为“CFLAR”的分子是机体天然免疫调控网络中的一员，它在调控细胞内的凋亡信号通路中发挥至关重要的作用。

　　研究人员发现，非酒精性脂肪肝炎患者肝脏“CFLAR”蛋白水平要低于健康人，且其表达水平与非酒精性脂肪肝炎的进展呈负相关。

　　经基因敲除，缺乏“CFLAR”肝脏表达的小鼠相比对照组表现出更严重的脂肪沉积、更高的炎症介质水平和更差的血糖控制能力，而“CFLAR”过表达的小鼠则在高脂饮食下有效减少肝脏脂质沉积和炎症反应。

　　“CFLAR”对肝功能的影响依赖于细胞凋亡信号调节激酶1表达（ASK1，map3k5）。研究人员发现，CFLAR通过抑制ASK1的N端二聚化的形成，阻断ASK1的激活，从而改善并逆转非酒精性脂肪肝炎的进程。

　　在灵长类动物模型中，用病*载体将缩短的“CFLAR”序列递送入动物体内能有效防止高脂饮食小鼠代谢综合征的产生，并改善其组织学纤维化程度、血糖控制和炎症反应。

　　吉利德ASK1抑制剂selonsertib (GS-4997)目前正开发用于非酒精性脂肪肝炎。2016年10月，该药物在一个72人的非酒精性脂肪肝炎 II期临床显示一定疗效信号，在肝脏疾病严重程度多个评价指标方面均表现出明显改善，从而进入III期临床。

　　李红良团队研究人员在论文中指出，靶向“CFLAR”能提供比selonsertib更直接的治疗方案。“CFLAR”直接与ASK1的N端结合从而抑制其二聚化，阻止其活化过程，而selonsertib则是与ATP竞争性结合ASK1 催化激酶结构域。

　　《自然·医学》杂志认为，该研究是中国科学家在肝脏代谢性疾病研究领域的又一世界性重大突破，对理解非酒精性脂肪肝炎的发病机制提出了全新认识，为开发专门的靶向治疗药物奠定了理论基础，对这一重大慢性病的防治具有重要临床指导意义

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非同小可