抗癌药专利之惑与高价之困

在抗癌药“零关税”、取消药品加成、加速仿制药“一致性评价”等改革措施之后，不论专利药还是仿制药，如何降低抗癌药的高价、提高药品的可及性，成为关注的焦点。

7月8日，国家医保局表示，随着抗癌药新规逐步落地，各有关部门正积极落实抗癌药降税的后续措施，督促推动抗癌药加快降价。国家医保局将开展准入谈判，与企业协商确定合理的价格后纳入目录范围，有效平衡患者临床需求、企业合理利润和基金承受能力。

“癌症药物的高价在美国也是很复杂的问题。我们去年批准了一些包括免疫药物在内的新型肿瘤治疗方案和药品上市，这是战胜癌症非常重要的方面。”7月6日，美国食品药品管理局（FDA）肿瘤学卓越中心（OCE）主任Richard Pazdur在接受21世纪经济报道记者采访时表示，同时，与中国一样，仿制药在美国占据了很大的市场份额，“可以为患者提供许多低成本的药物选择，但FDA在审批仿制药进入美国时非常谨慎，包括审查生产企业、试验数据、效用一致性等等。从个人角度来说，我自己也吃仿制药，对于批准合法、合规的仿制药上市没有任何问题。”



新药为何“天价”

根据原国家食品药品监督管理总局（CFDA）给出的官方定义，专利药即在全球最先提出申请并获得专利保护的药品，一般有20年的保护期；原研药即过了专利期、由原生产商生产的药品；仿制药即专利药过了保护期，其他企业均可仿制的药品。

原研药需经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市。平均需要花费10~15年左右的研发时间，投入数十亿美元，研发成本高昂造成药品价格昂贵。

“格列卫确实是第一个真正意义上的癌症靶向药，是治疗慢性粒细胞白血病患者的一线用药，能使慢粒患者的10年生存率达85%-90%，延长患者的生命周期。”长海医院血液内科主任杨建民在接受21世纪经济报道采访时表示，此前这类白血病患者主要靠化疗和干细胞移植治疗。

但格列卫一开始进中国时的价格高达23500元/盒，即患者一个月的用量，“确实大多数患者用不起，厂家的销量也一直上不去。”这也是后来诺华开始做“买三赠九”（一年用量）等慈善项目的原因。

由于药品专利给了新药垄断市场的机会，药企才更有动力进一步研发或收购新药。

“比如CAR-T产品Kymriah，一开始是在我们学校实验室做出来的，但当时项目没有钱难以为继，后来被诺华买下来，投入了大量资金接着做临床试验，才得以上市。”宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授张洪涛在接受21世纪经济报道采访时表示，一般药物在化合物阶段就开始申请专利，“真正做完临床试验到药品上市可能专利期已经过去一大半，要想在最后几年把钱赚回来，药企往往会将药价定得很高。”

诺华将Kymriah在美国的价格定为47.5万美元/次疗程。

21世纪经济报道记者梳理2017年各大跨国药企财报，研发投入排名前三为罗氏104亿瑞士法郎（+5%）、强生105.54亿美元（+16%）、默沙东99.82亿美元（-1.4%）；分别对应其营收为533亿瑞士法郎、765亿美元和401.22亿美元，占比约为19.5%、13.7%和24.8%。

高投入源于巨大市场的利益诱惑。

2014-2015年，新一代丙肝直接抗病*药物（DAA）的上市，快速拉动了全球丙肝药物市场的大幅提升，吉利德、艾伯维、BMS、强生和默沙东的丙肝药品销售在这期间都实现了稳步扩张。

原因之一是高昂的单价。索磷布韦Sovaldi在美国的上市价格高达84000美元/疗程（12周），每片药折合1000美元，德国66000美元/疗程，英国57000美元/疗程。

另一个研发投入的典型是阿尔茨海默病，自2003年美金刚获批上市，过去十五年，真正意义上的新药至今没有再出现，研发失败率几乎百分百，是巨头们临床试验折戟的大型战场，但药企依旧以每年数十亿美元的投入前赴后继。

作为阿尔茨海默研发“带头大哥”的礼来，1988年之后，“到目前投入已经接近40亿美元，但最终真正能够上市的突破性产品，我们估计还要花至少10亿-20亿美元。”礼来中国中枢神经治疗领域医学总监吴胜虎对21世纪经济报道表示，2016年在礼来宣布Solanezumab III期临床失败之前，华尔街的分析师们对这个寄予厚望的药物给出了一年至少十亿甚至上百亿美元销售额的预期，“如果产品成功上市，一年销售额至少10亿美元。”

多措施降低药价

但同为新药，在中国上市的价格往往高于周边国家和地区。如乳腺癌用药赫赛汀，内地与香港价差曾超过1万元。

2017年6月19日， CFDA宣布加入国际人用药品注册技术协调会（ICH），被认为是中国医药行业与国际标准接轨的标志性事件。

新药审批是一个复杂又严肃的过程，由于各国制定的标准和规则不同，药企在不同的国家或地区进行新药申报的试验流程和时间各异，因此需要花费重复的资源和成本。由于采用不同的审评标准，新药进入中国市场需要再次申请临床三期实验，导致成本增加，也部分转嫁到了患者头上，加入ICH意味着未来数据可互通互认，减少这一部分的成本，从而降低药价。



ICH在1990年由美国、欧共体和日本三方药品监管部门和行业协会共同发起成立，最终于2015年12月转变成为在瑞士民法下注册的技术性非政府国际组织。其基本宗旨是在药品注册技术领域协调和建立关于药品安全、有效和质量的国际技术标准和规范，作为监管机构批准药品上市的基础，从而减少药品研发和上市成本。

不过，真正与ICH接轨、把这部分成本降下来还需要过渡期。



除了在审批标准上与国际接轨，在药品税收、流通等多个环节，也相继采取了系列措施，如部分进口药品零关税、药品“零加成”以及药品采购“两票制”等。



2017年，由政府出面谈判，将36种药品纳入国家医保目录，与2016年平均零售价相比，谈判药品的平均降幅达到44%，最高的达到70%，大部分进口药品谈判后的支付标准低于周边国际市场价格，包含15个肿瘤药，覆盖了肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、淋巴瘤、骨髓瘤等癌种。



美国杜克大学癌症生物学博士、抗癌新药研究员李治中表示，“国家的谈判话语权来源于中国本土现代生物制药企业的崛起。如果你不大幅降价，我就采购和推广其它本土公司的药物。”



7月8日，国家医保局表示，对于目录内的抗癌药，下一步将开展专项招标采购，在充分考虑降税影响的基础上，通过市场竞争实现价格下降。



医保目录外的抗癌药如何实现降价？国家医保局将开展准入谈判，与企业协商确定合理的价格后纳入目录范围，有效平衡患者临床需求、企业合理利润和基金承受能力。



提高竞争力



广阔的肿瘤市场等着药品专利到期降价，或是让药企赚够了钱主动让利显然不现实，李治中认为，“你不能要求一个药企有特别强的道德感来达到降价的目的。除了降低新药的流通成本、国家出面进行医保谈判，培养有竞争力的本土企业也是关键。”



在加速扶持创新药的研发和投资情况下，提高仿制药的质量也是路径之一。



中国是仿制药大国。根据CFDA发布的《2017年度食品药品监管统计年报》和《2017年度药品审评报告》，截至2017年11月底，全国共有原料药和制剂生产企业4376家，这其中九成以上是仿制药企业。2017年药审中心完成新药临床试验（IND）申请审评908件，完成新药上市申请（NDA）审评294件，完成仿制药上市申请（ANDA）审评4152件。



仿制药仅复制原研药的主要分子结构，省时省资省力，研发成本低，其上市往往伴随着原研药价格大幅下降。



上述格列卫在2013年专利到期，2017年被列入医保目录，仿制药也相继上市。根据2018年北京地区的中标价格，相同规格下，格列卫为10800元/盒，正大天晴仿制药为872.19元/盒，江苏豪森为1159.98元/盒。



目前国内仿制格列卫的厂家中，江苏豪森已经通过一致性评价，正大天晴药业回复21世纪经济报道采访时表示，其甲磺酸伊马替尼胶囊（格尼可）的一致性评价已完成相关的临床实验，正在申报中（技术审评中）。正大天晴目前的生产线，设计产能是年产1亿粒，可以满足5万以上患者一年的用药需求。截至2018年5月，格尼可市场占有率为9.6%，销售数量份额为31.3%。2017年销售额为2亿元。



也有一部分中国药企资本出海选择嫁接印度的仿制药企业，张洪涛表示，“一方面印度仿制药要合法进入中国流程比较复杂，任何印度药企要进入，都会有时间、资金方面的壁垒；另一方面本土企业有这方面的优势。”



2017年9月，复星医药出资近11亿美元收购印度药企Gland Pharma约74%的股权，成为当时中国制药企业交易金额最大的海外并购案。Gland Pharma目前主要通过共同开发、引进许可，为全球各大型制药公司提供注射剂仿制药品的生产制造服务等。



目前复星还未有Gland的产品引入国内，陈启宇此前在接受21世纪经济报道采访时称，“印度有两大优势，一是印度制药企业在全球化接轨的能力上有语言和体系优势，多年来已有大批印度企业切入到美国、欧洲等全球市场，遥遥领先于中国企业；另一方面，印度市场在药物研发、临床试验和制造环节上有符合全球标准的成本优势。”

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