颇有前景的癌症免疫治疗药物大型临床试验出人意料地失败

一项颇有前景的癌症免疫治疗药物大型临床试验出人意料地失败了。这一结果迅速在制药行业引起了剧烈反应。有3家公司已经宣布取消、暂停或缩减了针对epacadostat或两种类似药物的其他III期临床试验。不过，这些公司表示不会放弃具有潜力的药物。

　　此类药物旨在通过阻断一种名为吲哚胺（2,3）-双加氧酶（IDO）的酶，触发免疫系统攻击癌症细胞。理论上讲，抑制IDO的作用可以激活T细胞，恢复其抗癌作用。IDO抑制剂正是基于这一理论开发的癌症药物。但研究表明，这种新药与免疫检查点抑制剂治疗结合后，会出现与理论相悖的结论。



　　德国海德堡大学神经免疫学家Michael Platten说，IDO策略被转移到随机临床试验的速度太快了，现在人们意识到这种酶仍然是一个黑盒子。

　　1年前，IDO抑制剂的前景看起来还一片光明。在2017年6月美国临床肿瘤学会召开的一次会议上，有医生报道称，在一项包含40名黑色素瘤患者的实验中，epacadostat与检查点抑制剂Opdivo（PD-1抗体）联合施用，缩小了25名患者的肿瘤，响应率几乎是单独使用Opdivo的两倍


　　此外，另一项针对63名黑色素瘤患者的epacadostat试验也取得了令人印象深刻的结果。更值得一提的是，该药似乎在其他类型的肿瘤中也能发挥很好的作用。

　　然而，令人遗憾的是......

　　Incyte公司的一项III期临床试验显示，在大约350位患者中，epacadostat联合一种检查点抑制剂并没有表现出比单独使用抑制剂更优的临床益处。对此，该公司和其他研究人员都感到困惑。IDO是一个糟糕的目标吗？Incyte公司的特殊化学成分有缺陷吗？或者是用在了错误的肿瘤类型或患者治疗上？


　　有观点认为，IDO并非是个“坏靶点”。但一些IDO抑制剂会结合AHR（免疫细胞中的一种蛋白，IDO主要通过间接激活该蛋白发挥免疫抑制作用），从而抑制免疫系统发挥抗癌作用。

　　“现在的结果让我们认识到，这类药物并不像我们认为的那么简单。事实上，目前来说，很多关于IDO的问题还没有弄清楚，包括IDO究竟是如何抑制免疫系统的，以及哪些免疫细胞参与其中。”Platten说。

　　因此，药物可能是问题所在。一些IDO抑制剂结合了AHR，因此可以抑制免疫系统，这与药物的意图正好相反。NewLink Genetics公司报告说，药物确实激活了AHR，但在某种程度上，该公司仍然相信促进免疫反应能治疗肿瘤。很多公司都表示，他们的药物不会影响AHR。

　　不过，该领域的科学家仍然认为，在与检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联合使用时，靶向IDO是有意义的。礼来公司高级副总裁Levi Garraway表示，未来，他们将利用特异性的生物标志物筛选最可能对IDO抑制剂做出反应的患者。

　　芝加哥大学免疫肿瘤学家Tom Gajewski在最近的一次癌症会议上也指出，在IDO试验中，生物标志物分析一直比较滞后。Epacadostat的失败敲响了警钟，告诉人们必须检查一种新联合疗法的各个方面。但企业可能仍会受到诱惑，继续在有限的数据下推进研究。

　　Sznol也认为，公司可能过于激进地将IDO抑制剂转移到第三阶段试验中。但他警告不要过度解读epacadostat失败试验。“当然，这个领域需要一盆冷水，但它不应该减少太多热情。一次失败试验并不能消除所有积极结果。”他说。

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