36亿美金天价新药NKTR-214联合PD-1引发真正抗癌革命
美国百时美施贵宝（BMS）公司花费36亿美金天价，获得了Nektar公司的抗癌新药——NKTR-214的部分权益；接下来，BMS公司将积极开展以PD-1抑制剂和NKTR-214为基础的联合治疗，包括20种癌症类型，总人数可达15000人，堪称史上最大规模的临床研究。36亿美金的交易额，绝对算是制药史为数不多的大宗交易之一，如此巨大的花费也暗示着：BMS公司认准了PD-1联合NTKR-214的潜力，有可能掀起第二场抗癌革命。
PD-1抑制剂带来的第一场抗癌革命
对癌症患者来说，PD-1抑制剂是必须要了解的全新抗肿瘤药物：它彻底打破了传统的肿瘤治疗模式，带来了横跨多个癌种的历史性突破，部分癌症患者实现了长期生存，甚至实现了临床治愈，意味着部分晚期复发转移的，可以活过5-10年。
PD-1单抗Opdivo（简称O药）是BMS公司开发的重磅抗癌药，于2014年7月在上市，陆续被美国FDA批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌和胃癌等肿瘤的治疗。2017年底，BMS公司公布了长达5年的随访结果：
恶性黑色素瘤、肺癌和肾癌患者经过Opdivo治疗之后，5年生存率分别提高了近3倍、近2倍和3倍，这些临床数据堪称肿瘤治疗史上的最大突破。详情参考：那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？
更多关于PD-1的信息，请参考：
关于PD-1使用的十大问题
PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！
不过，PD-1抑制剂也不是完美的，多个临床试验数据表明：
在大多数的晚期实体肿瘤中，比如肺癌和肝癌，PD-1抗体单独使用的有效率一直徘徊在20%上下。
作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，20%的有效率实在是不敢恭维，太低了。如果有办法把有效率再提高一倍，达到40%，癌症治疗势必会是另一番天地。因此，全世界的科学家都在寻找能和PD-1抗体搭配，大幅度提高PD-1疗效，同时副作用可控的“黄金搭档”，引发这个二次革命。
CTLA-4抑制剂、IDO抑制剂、LAG-3抑制剂，化疗、放疗、抗血管生成的靶向药，溶瘤病*、个性化肿瘤疫苗、免疫细胞治疗……众多传统的抑或新型的抗癌药、抗癌技术，轮番上阵，竞选这个黄金席位。
据不完全统计，全世界目前有1600多项以PD-1/PD-L1抗体为核心的联合治疗，正在做临床试验。
其中，有些药物跟PD-1抗体联系的效果非常的不错，比如IDO抑制剂、靶向药仑伐替尼（E7080）、化疗和放疗，详情参考：免疫治疗新时代：PD-1联合治疗显神威！
还有一个重磅选手就是BMS公司重金豪*的这个-NKTR-214，早期临床数据显示：PD-1联合NTKR-214能使72%的肿瘤缩小。
NKTR-214：源于20多年前的古老抗癌药
其实，NKTR-214的前身是一个大家都非常熟悉的药物：白细胞介素2（简称IL-2），可能不少的肿瘤患者都用过它，比如有坊间传闻低剂量的IL-2可以用来治疗胸水。
IL-2是一种细胞因子，大家很早就知道它可以激活免疫系统，而且还进行了各种各样的临床试验。在1992和1998年，美国FDA批准了高浓度的IL-2药物（Aldesleukin）用于晚期的肾癌和恶性黑色素瘤，有效率在15%-20%之间。不过，由于临床使用的IL-2浓度非常高，这个药物的副作用非常的大：严重的低血压和血管渗漏综合征，使用的患者必须住院，24小时密切观察，搞不好就会让患者有生命危险。所以，虽然IL-2对部分患者有效，但是这种杀敌一千自损八百的副作用限制了它的使用，不少临床医生也不敢轻易使用它。
不过，科学一直在进步，药物也在改良。科学家们经过各种研究发现：在正常的IL-2分子上面加上一些化学修饰，可以降低IL-2的使用浓度，同时也降低副作用。
于是，NKTR-214就诞生了：在正常的IL-2分子上面加上了6个聚乙二醇（简称PEG）修饰，形成了没有活性的药物（下图左侧紫色）；非常神奇的是，肿瘤患者注射了NKTR-214之后，这6个PEG修饰会逐渐脱落，形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式（下图右边两个绿色），可以去激活免疫系统杀死肿瘤细胞了。
所以，NKTR-214本质是一个20多年前就上市的老药-IL-2的升级版，副作用更低，特异性更好（更容易激活CD8而不是Treg细胞），可以更高效的激活免疫系统，这也是它跟PD-1搭配使用的基础。
NKTR-214联合PD-1：72%的肿瘤缩小
在2017年底召开的美国肿瘤免疫治疗年会（SITC）上，来自美国MD安德森癌症中心的Adi Diab教授公布了NKTR-214联合PD-1用于晚期肿瘤患者的初步临床数据：能使72%肿瘤缩小。
临床设计：
一共招募38位晚期肿瘤患者，包括11位晚期的恶性黑色素瘤、5位非小细胞肺癌和22位肾癌的患者。O药的剂量是240mg，2周一次或者360mg，3周一次。而新药NKTR-214的剂量是0.003或者0.006mg/kg，2周一次，或者3周一次。最终摸索出来，最佳的剂量安排是：NKTR-214按照0.006mg/kg，3周一次+O药 360mg，3周一次，是最合适的安排。
临床数据：
在可评估的36位患者中，33位患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率91%；26位患者的靶病灶都有缩小，肿瘤缩小比例高达72%，具体如下图：
13位未接受其他治疗的晚期肾癌患者中，有效率为60%，1位患者完全缓解，疾病控制率为80%，平均起效时间为1.9个月。起效的患者截止到目前均未发生耐药。而一线治疗失败的7位患者，再接受该组合方案治疗，有效率只有14%——所以，好药还是要先用呀。数据如下：
11位未接受其他治疗的晚期恶性黑色素瘤患者中，8位患者肿瘤明显缩小，有效率73%，10位患者肿瘤稳定不进展，控制率91%。数据如下：
5位疗效可评价的PD-L1阴性的晚期非小细胞肺癌患者，1位完全缓解，2位部分缓解，有效率为60%。目前还在不断招募新的志愿者。具体如下：
副作用：
非常令人感动，只有1位患者出现了3-4级副作用，其他的副作用均为较轻微的1-2级副作用。常见的表现为：乏力、流感样症状、皮疹、瘙痒、头痛、腹泻、关节痛以及食欲下降。
基于如此积极的结果，目前该方案还在持续不断的招募志愿者，而且将招募患者的癌种扩大到尿路上皮癌和三阴性乳腺癌，一共涉及了13个大的分组。招募工作预计一直会持续到明年10月。当然，目前该方案只在国外进行，国内尚未有类似的临床试验。
对于国内患者来说，如果想参加PD-1抑制剂的临床试验，可以按照下面的联系方式添加咚咚助手，联系我们，目前，咚咚已经帮助近百名患免费用上了PD-1/PD-L1抑制剂以及其它的抗癌新药。
参考文献：
http://www.onclive.com/web-exclusives/nktr-214-nivolumab-combination-shows-promise-in-early-study
Diab A. Pivot-02: Preliminary safety, efficacy and biomarker results from dose escalation of the Phase 1/2 study of CD-122-biased agonist NKTR-214 plus nivolumab in patients with locally advanced/metastatic melanoma, renal cell carcinoma and non-small cell lung cancer. Presented at: SITC 32nd Annual Meeting; National Harbor, MD; November 8-12, 2017. Session 207.7
http://www.onclive.com/web-exclusives/bristolmyers-squibb-gains-nktr214-access-in-nektar-collaboration
多多益善！ 烤面包机 晚上就发现
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